フタラジンの合成

フタラジンの理解

フタラジンは窒素を含むヘテロ環状化合物で、広範な構造と薬理学的用途を持っています。その薬理学的潜在力から、医薬品化学者たちは新薬の設計と合成において大きな注目を集めています。特に、フタラジンフレームワークは多くの生物学的に活性な薬物の薬効基として現れます。特に糖尿病治療薬、がん治療薬、高血圧治療薬、血栓形成抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗うつ薬、および抗菌薬などの活動に重要な役割を果たします。

フタラジンの合成法

フタラジン（ベンゾベンゾジアゼピンまたはベンゾピラジン）は特定の環構造を持つヘテロ環状化合物で、有機化学において重要な位置を占めています。これはインドールの異性体です。フタラジンの基本構造はC₈H₆N₂であり、従来はω-テトラクロロキシレンとヒドラジンとの縮合反応（D. Gabriel、Ber、1893、26、p. 2210）やリン酸とヒドロヨウ素酸によるクロルフタラジンの還元（Ber、1897、p. 3024）によって合成されてきました。

ピラジンと同様に、フタラジンと他のベンゾピラジンも通常、ヒドラジンとカルボニルを含む化合物との縮合反応によって合成されます。一般的には、フタリック酸エステルです。最近、Napoletanoらは新しいPDE4阻害剤Iの合成における中間体として、ラクトン塩化反応を使用することを示しました。類似の化学反応は、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤として作用するピリジル（メチル）フタラジンの合成にも使用されています。

ピラジン、ピラジン-フタラジン、キノキサリンなどの親化合物は商業的に入手可能です。しかし、合成が必要な場合は、3,6-ジクロロピラジン（最も利用しやすいハロゲン化前駆体）の触媒的水素化によって容易にピラジンを合成できます。フタラジンは1,4-ジクロロピラジンから同様に合成できますが、α,α,α′,α′-テトラクロロキシレンとヒドラジンとの環化反応がより経済的である場合があります。フタラジンはまた、1,4-ジヒドラジンピラジンをナトリウム水酸化物存在下で酸素と反応させることで、68％の収率で生成できます。

フタラジン誘導体の合成

背景

フタラジン誘導体の合成は通常、多段階手順を経て最終的には環化反応、環拡大、または1,2-ジヒドロまたは1,2,4,5-テトラヒドロフタラジンの芳香化で終わります。研究では、1,2,4,5-テトラジンと芳香族化合物との反応、およびベンゾジアゼピンとエンアミンとの逆電子需要ダイエル・アルダー（IEDDA）反応がフタラジン誘導体の合成方法として報告されています。Gabrielと同僚は1893年に、オルソ-カルボニルベンザルデヒドまたは1,2-ジクロロメチルベンゼンとヒドラジンとの環化反応によりフタラジンを最初に合成しました。この変換、すなわちオルソ-ジカルボニルとヒドラジンとの環化反応は、フタラジンの合成の標準的な方法となっています。2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオンへのハロゲン化により、1,4位にハロゲン基を置換したフタラジンは通常合成されます。しかし、これらの方法は多くの合成ステップを必要とし、5から8位の置換度に依存します。例えば、Tsoungasと他の研究者は、5-メトキシ-2-ニトロベンゼンカルバルデヒドから始まる6つの合成ステップにより、最終的に6-メトキシフタラジンを形成し、全体の収率は20％未満でした。別の環化反応は、苛酷な条件下で液体AlCl₃/AlBr₃中で芳香族アルデヒドフタラジンが起こります。

一鍋合成

Simon N. Kesslerと他の研究者は、単純な芳香族アルデヒドから良好から優れた収率で4から8位置換フタラジンを一鍋で合成するだけでなく、類似の収率でピラジンヘテロ環状化合物も合成する新しい方法を提案しました。この新しい方法の鍵となるステップは、芳香族アルデヒドを指向性のオルト-メタラーテッド基（DMG）に変換することです。指向性のオルト-リチウム化は、指向性基がないアルデヒド自体でも、リチウムアミドと反応してR-アミノアルコール塩を生成し、その結果、中程度から良好なDMGが生成されます。

全体として、この研究は、芳香族アルデヒドからフタラジンとピラジン芳香族化合物を一鍋で合成する新しい方法を開発しました。電子引き抜きから電子供与まで様々な置換基を使用でき、良好から優れた収率で1,2-ジアジンを得ることができます。これらの製品は、ビデンテートレウス酸触媒による逆電子需要ダイエル・アルダー（IEDDA）反応に適用され、置換ナフタレン、例えばナプロキセンのような合成のための新しい2ステップ経路を提供します。以下に示す図をご覧ください：

参考文献

[1]https://en.wikisource.org/wiki/1911_Encyclop%C3%A6dia_Britannica/Phthalazines

[2]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/phthalazine

[3]Sangshetti J, Pathan S K, Patil R, et al. Structurally diverse phthalazine derivatives: Synthesis and biological activity: A systematic review[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters