Síntesis de N-bencil-4-piperidona

La piperidina es un importante compuesto heterocíclico de nitrógeno de seis miembros, y muchos productos naturales contienen la unidad estructural de piperidina. Los derivados de piperidina tienen un valor de investigación significativo en el campo farmacéutico, siendo ampliamente utilizados en la síntesis de analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihistamínicos, fármacos antiarrítmicos, antipsicóticos y fármacos antitumorales. Introducir la unidad estructural de piperidina en las moléculas de medicamentos se ha convertido en un medio esencial para el desarrollo de fármacos.

El N-bencil-4-piperidona, con la fórmula molecular C₁₂H₁₅NO, es un intermediario en muchos fármacos, utilizado ampliamente en la síntesis de analgésicos, agentes antivirales, antipsicóticos y fármacos antitumorales.

Síntesis de N-bencil-4-piperidona

Método Uno

Ye Hong et al. utilizaron bencilamina y acrilato de metilo como materiales de partida, empleando radiación microondas para la adición de Michael y la condensación de Dieckmann. Probaron diferentes tiempos de radiación microondas, potencias y temperaturas. Las condiciones óptimas para la adición de Michael se establecieron con una potencia de microondas de 110-120 W, una temperatura de reacción de microondas de 50-55 °C y un tiempo de radiación de 80 minutos. Las mejores condiciones para la condensación de Dieckmann se establecieron con una potencia de microondas de 90-100 W, una temperatura de reacción de microondas de 70-75 °C y un tiempo de radiación de 20 minutos. El producto final, N-bencil-4-piperidona, se sintetizó a través de descarboxilación por calentamiento e hidrólisis.

Método Dos

Zhao Aiming et al. informaron un método para preparar N-bencil-4-piperidona, que incluye los siguientes pasos:

Añadir bencilamina y un disolvente orgánico a base de alcohol a un reactor, y luego añadir gradualmente acrilato. La relación molar de acrilato a bencilamina es de 2.6-5. Revolver la mezcla durante aproximadamente una hora, luego elevar la temperatura a 50-60 °C y mantenerla durante 9–24 horas. El exceso de acrilato ayuda a reducir la cantidad de compuestos monoéster y aumentar la pureza del producto. Después de la reacción, recuperar el exceso de acrilato y disolvente orgánico a base de alcohol mediante destilación a presión normal o reducida, preferiblemente a presión normal para aumentar la tasa de recuperación.

Añadir un disolvente orgánico de reacción de condensación y añadir una base orgánica en lotes. La base orgánica puede seleccionarse entre metóxido de sodio, etóxido de sodio o tert-butilóxido de potasio. Calentar a 50-85 °C y mantener la reacción durante 9–16 horas, preferiblemente 12 horas a 80 °C. Las sustancias de bajo punto de ebullición se evaporan durante la reacción para mantener la temperatura.

Después del segundo paso, enfriar la mezcla, neutralizarla con ácido, luego añadir un catalizador y mantener la reacción a 60-85 °C durante 1–5 horas. El catalizador puede seleccionarse entre cloruro de litio o cloruro de calcio, con una relación molar de catalizador a bencilamina de 0.05-0.5.

¿Cuál es el uso de N-bencil-4-piperidona?

Síntesis de Fármacos

El grupo bencilo de N-bencil-4-piperidona puede ser hidrogenado y removido, permitiendo la introducción de diferentes grupos a través de alquilación, acilación y otras reacciones. El grupo carbonilo en la posición 4 también es un sitio reactivo crucial, con alta actividad, y puede convertirse fácilmente en grupos activos como hidroxilo, halógeno, amino, ciano, carboxilo, éster, formilo, entre otros, bajo ciertas condiciones. Esto lo convierte en un intermediario importante en la síntesis de fármacos basados en piperidina. Por ejemplo:

Síntesis de Donepezil: N-bencil-4-piperidona es un intermediario clave en Donepezil. Donepezil es un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE) central específico y reversible de segunda generación con efectos mínimos sobre la AChE periférica. Su principal mecanismo es inhibir la actividad de la AChE, ralentizando la degradación de la acetilcolina (ACh) en la hendidura sináptica, aumentando así la concentración de ACh y mejorando la función cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA).

Síntesis de Alfentanilo y Sufentanilo: N-bencil-4-piperidona es el material de partida para la síntesis de fentanilo. Shi Yubai et al. sintetizaron 1-bencil-4-fenilaminocianopiperidina reaccionando N-bencil-4-piperidona con anilina y cianuro de trimetilsililo. Después de la hidrólisis con ácido sulfúrico concentrado y hidróxido de potasio, esterificación, reducción y metilación, se obtuvo 1-bencil-4-fenilaminometoximetilpiperidina, que fue procesada para sintetizar los intermediarios N-(4-metoximetilpiperidina-4-ilo)-N-fenilpropionamida clorhidrato para alfentanilo y sufentanilo, con un rendimiento total de aproximadamente 25% (basado en N-bencil-4-piperidona).

Síntesis Orgánica

En la investigación de síntesis orgánica, N-bencil-4-piperidona es un reactivo clave para la síntesis de moléculas orgánicas complejas debido a sus diversas características de reacción. Por ejemplo:

Sun Jufeng et al. utilizaron N-bencil-4-piperidona y derivados de benzaldehído como materias primas para sintetizar cinco derivados de N-bencil-3,5-di(arylmethylene)-4-piperidona a través de una reacción de condensación aldólica catalizada por gas HCl seco a 20 °C durante 7–8 horas. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, y los compuestos objetivo se obtuvieron mediante recristalización. Los compuestos resultantes exhibieron buenos efectos inhibitorios sobre varias células tumorales y representaron una nueva clase de agentes citotóxicos con actividad de reversión de resistencia a múltiples fármacos.

Liu Zhanpeng et al. sintetizaron el intermediario farmacéutico 4-(3-trifluorometil)fenil-4-piperidinol con un rendimiento total de 87.9% y una pureza de 99.0% utilizando m-bromotrifluorometilbenceno y N-bencil-4-piperidona como materias primas a través de una reacción de Grignard y desbenzilación catalítica.

Referencias:

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• https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%9A%E5%A5%88%E5%93%8C%E9%BD%90.