Síntesis de Nonivamida

La nonivamida (nombre químico N-(4-hidroxil-3-metoxibenzil)-nonanamida), también conocida como capsaicina sintética, es un análogo de la capsaicina natural con una estructura y función similares a las de la capsaicina. Su picante e irritabilidad son aproximadamente 3/5 de los de la capsaicina, mientras que su costo de síntesis es menos de 1/10 del de la capsaicina, lo que la convierte en una alternativa rentable en ciertas aplicaciones. En la industria de los pesticidas, los análogos de capsaicina se consideran pesticidas ideales no tóxicos. El uso de la capsaicina como pesticida biológico se ha reportado en Estados Unidos y Japón desde la década de 1960. En 1991, la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) clasificó a los análogos de capsaicina como pesticidas bioquímicos y además eliminó las restricciones sobre los niveles de residuos en frutas, verduras y granos, así como los requisitos de pruebas de resistencia y residuos. En China, se han desarrollado varios productos, como insecticidas de saponina de capsaicina-té, microemulsiones de capsaicina-nicotina, insecticidas de toxina de pescado-capsaicina y microemulsiones de abamectina-capsaicina.

Visión general de la síntesis de nonivamida

En las tecnologías existentes, la nonivamida se sintetiza generalmente mediante la condensación de vanilamina y cloruro de ácido carboxílico. Este método requiere la reacción del ácido nonanoico con cloruro de tionilo para producir cloruro de nonanilo, lo que genera gases nocivos como el cloruro de hidrógeno y el dióxido de azufre. Además, debido a la mala solubilidad de la vanilamina, los dos grupos reactivos -NH2 y -OH en el anillo bencénico de la vanilamina pueden condensarse con el cloruro de ácido carboxílico bajo ciertas condiciones, lo que lleva a un bajo rendimiento del producto objetivo nonivamida, con muchos subproductos. Los subproductos de éster fenólico son difíciles de separar, lo que dificulta el procesamiento posterior y requiere una gran cantidad de disolventes orgánicos, complicando así el proceso e introduciendo problemas de recuperación de disolventes.

Métodos detallados para la síntesis de nonivamida

Método Uno

Kong Xue y otros sintetizaron nonivamida a partir de vanilina y ácido nonanoico mediante reacciones de reducción de amina y N-acilación. La ruta de síntesis es la siguiente:

Método Dos

Yuan Yubin y otros comenzaron con 4-hidroxil-3-metoxibenzaldehído, que sufrió oximación, reducción con aleación de aluminio-níquel/hidróxido de sodio y acidificación para obtener clorhidrato de vanilamina. Luego reaccionaron cloruro de nonanilo con clorhidrato de vanilamina en condiciones alcalinas en la interfaz de fases de disolventes acuosos/cloroformo para sintetizar nonivamida. Los pasos generales de síntesis se ilustran a continuación:

Método Tres

Yuan Yubin y otros utilizaron clorhidrato de vanilamina y cloruro de nonanilo en condiciones alcalinas en la interfaz bipásica de disolventes acuosos/orgánicos para llevar a cabo la reacción de condensación. El producto bruto se purificó mediante extracción ácido-base para obtener capsaicina nonivamida. Los experimentos específicos son los siguientes:

Síntesis de cloruro de nonanilo: En un matraz de un solo cuello de 100 mL equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo, se añadieron 6.4 g (40 mmol) de ácido nonanoico. Se goteó lentamente cloruro de tionilo (4.8 g, 40 mmol) en el matraz a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se calentó y se reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 6.9 g de líquido incoloro cloruro de nonanilo con un rendimiento del 98.5%.

Síntesis y purificación de nonivamida: En un matraz de 100 mL con agitación mecánica y condensador de reflujo, se añadieron 3.0 g (16 mmol) de clorhidrato de vanilamina y 1.3 g (33 mmol) de hidróxido de sodio. Luego se añadieron 30 mL de agua desionizada y 22 mL de cloroformo. A temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 2.8 g (16 mmol) de cloruro de nonanilo en 8 mL de cloroformo durante 20 minutos, seguido de una reacción continua durante 2 horas. La mezcla se separó, y la fase acuosa se extrajo con 8 mL x 2 de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron bajo presión reducida a 40 °C. El aceite marrón resultante se disolvió primero en 30 mL de solución de hidróxido de sodio al 2.0% y luego se ajustó a pH 9.0 con solución de ácido sulfúrico al 4.0%. Después de enfriar durante la noche en un refrigerador, el producto se filtró y se secó al vacío, obteniendo 4.1 g de sólido blanco nonivamida con un rendimiento del 87.2%, mp 56 °C-58 °C.

Método Cuatro

Zhu Wenlei y otros sintetizaron nonivamida utilizando 3-metoxi-4-hidroxibenzilamina (vanilamina) y ácido nonanoico como materiales iniciales. La reacción se llevó a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura específica con tamices moleculares como deshidratante y bajo la catálisis de ácido bórico arílico. Después de agitar durante un tiempo, el producto bruto se procesó para obtener nonivamida. La reacción es la siguiente:

En un matraz de tres cuellos de 500 mL, se añadió ácido 2-((N, N-diisopropilo)methyl)fenilborónico (0.0327 mol, 10 mol%) a 200 mL de diclorometano. Se agitaron tamices moleculares activados y se añadió vanilamina (50 g, 0.327 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 40 °C y se reflujo, mientras se añadía gota a gota ácido nonanoico (43 g, 0.272 mol). Después de mantener el reflujo y agitar durante 0.5 horas, la reacción se completó. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL). Después de agitar durante 5 minutos y permitir que se asentara, se separó la capa de aceite. El diclorometano se recuperó bajo presión reducida a 30 °C, resultando en un líquido transparente de color amarillo pálido. Después de enfriar a temperatura ambiente, una agitación vigorosa durante 30 minutos resultó en 79.6 g de polvo sólido blanco con un rendimiento del 95.8% y una pureza HPLC del 99.3%.

Referencias

[1] Kong Xue, Chen Guanhong, Gao Yongchao, et al. Estudio sobre la preparación y actividad insecticida de la nonivamida [J]. Ciencias Agrícolas de Anhui, 2012, 40 (27): 1 3367-13369. DOI:10.13989/j.cnki.0517-6611.2012.27.091.
[2] Huang Huixue, Deng Yu, Liu Tao, et al. Determinación por HPLC del contenido de nonivamida en Capsicum [J]. Investigación y Desarrollo Alimentario, 2011, 32 (02): 115-117.
[3] Yuan Yubin, Xie Xianjun, Han Yonghe, et al. Síntesis de Capsaicina Nonivamida [J]. Revista de la Universidad de Ingeniería de Wuhan, 2010, 32 (07): 43-45+52.
[4] Yuan Yubin, Han Yonghe, Xia Aiwu, et al. Un nuevo método para preparar nonivamida [J]. Industria Química de Guangzhou, 2010, 38 (03): 85-87.
[5] Liaoning Leitai Biotechnology Co., Ltd. Método para preparar nonivamida: CN202010856842.2[P]. 2020-11-03.