Los tetrazoles poseen características estructurales químicas significativas y encuentran amplias aplicaciones en diversos campos. Su estructura y propiedades únicas los han convertido en el foco de muchas investigaciones y aplicaciones en campos como la medicina y la ciencia de materiales. La síntesis de tetrazoles es diversa, ofreciendo la posibilidad de sintetizar derivados de tetrazoles con diferentes estructuras y propiedades a través de diversas rutas sintéticas, lo que proporciona más posibilidades para la investigación y aplicaciones en varios campos. Este artículo introducirá los métodos de síntesis de tetrazoles, discutiendo diferentes enfoques de síntesis y su importancia en la investigación de compuestos de tetrazol, con el objetivo de comprender mejor y aplicar esta clase de compuestos para promover el desarrollo e innovación en campos relacionados.
¿Qué es el Tetrazol?
El tetrazol es una clase de compuestos heterocíclicos orgánicos sintetizados artificialmente que consisten en un anillo de cinco miembros con cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono. El nombre "tetrazol" también se refiere al compuesto padre con la fórmula química CH2N4, que tiene tres isómeros. La estructura del compuesto padre con la fórmula química CH2N4 se muestra en la figura a continuación:
Los tetrazoles son una clase importante de heterociclos que contienen un átomo de carbono y cuatro átomos de nitrógeno. No existen naturalmente. Curiosamente, tienen la mayor cantidad de átomos de nitrógeno en un anillo heterocíclico estable, ya que el tetrazol es altamente explosivo incluso a bajas temperaturas. En 1885, el químico sueco J. A. Bladin informó por primera vez la síntesis de derivados de tetrazol en la Universidad de Uppsala. Observó que la reacción de dicianobencilhidrazina con ácido nitroso formaba un compuesto, al que más tarde llamó "tetrazol" por esta nueva estructura de anillo. Dependiendo del número de sustituyentes, los tetrazoles se pueden clasificar en no sustituidos, mono sustituidos, di sustituidos y tri sustituidos. Los tetrazoles 5-sustituidos con 6π electrones pueden existir en las formas tautoméricas I o II (como se muestra en la figura). En solución, el tautómero 1H es la forma predominante, pero en fase gaseosa, el tautómero 2H es más estable.
Los derivados de tetrazol son una categoría importante de heterociclos, importantes para la química medicinal y el diseño de fármacos no solo debido a su grupo bioisostérico carboxílico y amida, sino también debido a su estabilidad metabólica y propiedades fisicoquímicas favorables. Más de 20 fármacos aprobados por la FDA contienen sustituyentes de 1H- o 2H-tetrazol.
¿Cómo se forma un tetrazol?
Los tetrazoles generalmente se forman por la reacción de nitrilos orgánicos con azida de sodio (NaN3) en presencia de un catalizador. Aquí se desglosa este proceso:
(1) Activación de Nitrilos: Catalizadores como yodo o bisulfito de sodio soportado en sílice preparan las moléculas de nitrilo para la reacción. Hacen que el triple enlace carbono-nitrógeno en los nitrilos sea más susceptible a la atracción de electrones, preparándolo para el siguiente paso.
(2) Ataque de Azida: Con la activación de los nitrilos, el ion azida (N3), como un reactivo nucleofílico (electrófilo), ataca el átomo de carbono cargado positivamente en el nitrilo, formando un nuevo enlace.
(3) Ciclización: El intermediario generado sufre una ciclización. Imagina que el nitrógeno terminal del grupo azida se extiende hacia atrás y se une al átomo de carbono conectado a otros dos nitrógenos. Esto produce el característico anillo de tetrazol de cinco miembros con cuatro nitrógenos y un carbono central.
(4) Protonación: El paso final implica que un protón (H+) de una molécula de agua o ácido se una al anillo de tetrazol. Esta protonación completa la formación de la molécula de tetrazol, lo que generalmente resulta en un 5-sustituido 1H-tetrazol.
Comprender el Mecanismo de Síntesis del Tetrazol
La vía más común para la síntesis de tetrazoles es la reacción de ciclo adición entre azidas y sintones como nitrilos, isocianatos y grupos funcionalizados con imino. Entre estos métodos, la conversión de amidas a tetrazoles es uno de los métodos esenciales porque las amidas están disponibles comercialmente y se pueden preparar fácilmente. La mayoría de las amidaciones reportadas anteriormente tienen algunos inconvenientes como la separación de amidas de cloruros de acilo, la eliminación de cloruros de acilo antes de la azidación y el uso de reactivos costosos como el tetracloruro de silicio y las azidosilanas. En el informe de R. Sribalan et al., el enfoque se centró en mejorar el método sin la necesidad de separación intermedia y utilizando reactivos más baratos para la síntesis in situ de tetrazoles a partir de amidas. Sobre esta base, se propuso un mecanismo para la formación de tetrazol, como se muestra en la figura a continuación:
Inicialmente, en presencia de POCl3, la amida puede convertirse en un intermediario de nitrilo similar a la reacción de Bischler-Napieralski, bajo la eliminación de cloruro de hidrógeno. La adición nucleofílica del ion azida al nitrilo da el intermediario 2, que posteriormente sufre una ciclización intramolecular para generar el tetrazol 3. Según el mecanismo propuesto, entendemos que la selectividad depende del equilibrio azida-tetrazol. Con un aumento en la cantidad estequiométrica de azida de sodio, el equilibrio se desplaza hacia la formación de tetrazol 3. Mientras tanto, reduciendo la cantidad de azida de sodio, es posible que no se favorezca la generación de tetrazol. El procedimiento general para sintetizar tetrazoles es el siguiente:
(1) Método de Calentamiento:
Agregue benzilamina (1.01 mmol), cloruro de fósforo (10.15 mmol) y azida de sodio (4.06 mmol) por separado en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos. Un cuello del matraz está conectado a un condensador de reflujo con un tubo protector, y el otro cuello está conectado a una entrada de nitrógeno. Agite la mezcla de reacción a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. Luego, enfríelo y deténgalo cuidadosamente con agua helada, neutralícelo con solución saturada de bicarbonato de sodio. Extraiga el producto con acetato de etilo (75 mL), lávelo con agua (2 × 75 mL) y salmuera (75 mL). Separe la capa orgánica, séquela sobre sulfato de sodio anhidro y concentre bajo presión reducida.
(2) Método de Irradiación con Microondas:
Agregue benzilamina (1.01 mmol), cloruro de fósforo (10.15 mmol) y azida de sodio (4.04 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 mL con dos cuellos. Luego, conecte un cuello del matraz a un condensador de reflujo con un tubo protector, y el otro cuello a una entrada de nitrógeno. Purifique la mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Luego, retire la entrada de nitrógeno y cierre abruptamente el matraz con un tapón. Fije el aparato de reacción en un sintetizador de microondas (preferiblemente evitando la irradiación de microondas del tubo sellado). Irradie la mezcla de reacción con microondas a 120 W y 80°C durante 6 minutos. Luego, permita que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Detenga la mezcla de reacción con hielo triturado y neutralícela con solución de bicarbonato de sodio. Extraiga el producto con acetato de etilo (75 mL), lávelo con agua (2 × 75 mL) y salmuera (75 mL). Separe la capa orgánica, séquela sobre sulfato de sodio anhidro y concentre bajo presión reducida.
¿Cuál es la reacción de nombre para la síntesis de tetrazol?
No hay una reacción específica para sintetizar tetrazoles ya que hay muchos métodos para hacer heterociclos de cinco miembros. Sin embargo, algunos métodos comunes incluyen:
(1) Rearreglo de Curtius: Esta reacción implica la descomposición térmica de azidas de acilo, que se rearragan para formar isocianatos, luego se ciclan para formar tetrazoles.
(2) Reacción de Schmidt: Esta reacción implica el tratamiento de aldehídos o cetonas con hidroxilamina (HN3), formando una oxima intermedia, que luego cicla para formar tetrazoles.
(3) Reacción de Hantzsch: Esta reacción implica la condensación de nitrilos, azida de sodio (NaN3) y cloruro de amonio (NH4Cl) bajo condiciones ácidas para formar tetrazoles.
(4) Química de Click Catalizada por Cobre: Este método emplea azidas orgánicas y alquinos terminales para formar tetrazoles 1,5-disustituidos con alta regioselectividad y rendimiento.
Métodos Prácticos para Purificar Tetrazoles
Una solución de nitrilo (10 mmol), NaN3 (12 mmol, 0.78g) y Py·HCl (10 mmol, 1.15g) en 20 mL de DMF se agrega a un matraz de fondo redondo de 50 mL. La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 8 horas con agitación vigorosa. La conversión se monitorea mediante cromatografía líquida de alta resolución y cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se disuelve en 4 mL de solución de NaOH 5 M y se agita durante 30 minutos. Concentre la solución bajo presión reducida eliminando DMF y Py; disuelva el residuo en 10 mL de agua. Ajuste el pH a 1 con HCl (3M, 10 mL) para formar un precipitado. Luego, filtre el precipitado, lávelo con 2 × 10 mL de HCl 3M, séquelo a 80°C durante la noche, obteniendo tetrazol puro como un sólido blanco (1.23g). Rendimiento 84% (punto de fusión 216-218°C).
Conclusión: Aprovechando el Potencial de los Tetrazoles
A través de la discusión de la síntesis de tetrazoles en este artículo, no solo entendemos la importancia y el significado de los compuestos de tetrazol, sino que también profundizamos en sus amplias aplicaciones en diversos campos. La diversidad en los métodos de síntesis de tetrazoles proporciona a los investigadores más opciones y posibilidades. La estructura y propiedades únicas de los compuestos de tetrazol traen nuevas oportunidades y desafíos a varias industrias, promoviendo el desarrollo y la innovación en campos relacionados. Dado el potencial y la importancia de los compuestos de tetrazol, instamos a los investigadores a continuar explorando las propiedades químicas y las áreas de aplicación de los tetrazoles, aprovechando su potencial, avanzando en la tecnología científica y haciendo mayores contribuciones al desarrollo de la sociedad humana. ¡Trabajemos juntos para expandir las áreas de aplicación de los tetrazoles y crear un futuro mejor!
Referencias:
[1] Sribalan R, Lavanya A, Kirubavathi M, et al. Selective synthesis of ureas and tetrazoles from amides controlled by experimental conditions using conventional and microwave irradiation[J]. Journal of Saudi Chemical Society, 2018, 22(2): 198-207.
[2] Zhou Y, Yao C, Ni R, et al. Amine Salt–Catalyzed Synthesis of 5-Substituted 1 H-Tetrazoles from Nitriles[J]. Synthetic Communications®, 2010, 40(17): 2624-2632.
[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Tetrazole
[4] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/67519
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6376451
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