Síntesis del Tetrazol

Los tetrazoles poseen características estructurales químicas significativas y encuentran amplias aplicaciones en diversos campos. Su estructura y propiedades únicas los han convertido en un punto focal de muchas investigaciones y aplicaciones en campos como la medicina y la ciencia de materiales. La síntesis de tetrazoles es diversa, ofreciendo la posibilidad de sintetizar derivados de tetrazoles con diferentes estructuras y propiedades a través de varias rutas sintéticas, lo que proporciona más posibilidades para la investigación y aplicaciones en diversos campos. Este artículo introducirá los métodos de síntesis de tetrazoles, discutiendo diferentes enfoques de síntesis y su importancia en la investigación de compuestos de tetrazoles, con el objetivo de comprender y aplicar mejor esta clase de compuestos para promover el desarrollo y la innovación en campos relacionados.

¿Qué es el Tetrazol?

El tetrazol es una clase de compuestos heterocíclicos orgánicos sintéticos artificialmente, que consiste en un anillo de cinco miembros con cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono. El nombre "tetrazol" también se refiere al compuesto base con la fórmula química CH2N4, que tiene tres isómeros. La estructura del compuesto base con la fórmula química CH2N4 se muestra en la figura a continuación:

Los tetrazoles son una clase importante de heterociclos que contienen un átomo de carbono y cuatro átomos de nitrógeno. No existen de forma natural. Curiosamente, tienen la mayor cantidad de átomos de nitrógeno en un anillo heterocíclico estable, ya que el tetrazol es altamente explosivo incluso a bajas temperaturas. En 1885, el químico sueco J. A. Bladin informó por primera vez sobre la síntesis de derivados de tetrazol en la Universidad de Uppsala. Observó que la reacción de dicianobenzilhidrazina con ácido nitroso formaba un compuesto, que más tarde nombró "tetrazol" por esta nueva estructura de anillo. Dependiendo del número de sustituyentes, los tetrazoles se pueden clasificar en no sustituidos, mono-sustituidos, di-sustituidos y tri-sustituidos. Los tetrazoles 5-sustituidos con 6π electrones pueden existir en las formas tautomericas I o II (como se muestra en la figura). En solución, el tautómero 1H es la forma predominante, pero en fase de gas, el tautómero 2H es más estable.

Los derivados de tetrazol son una categoría principal de heterociclos, importantes para la química medicinal y el diseño de fármacos no solo por su ácido carboxílico bioisotérico y su grupo amida, sino también por su estabilidad metabólica y favorables propiedades fisicoquímicas. Más de 20 fármacos aprobados por la FDA contienen sustituyentes de 1H- o 2H-tetrazol.

¿Cómo se forma un tetrazol?

Los tetrazoles se forman típicamente por la reacción de nitrilos orgánicos con azida de sodio (NaN3) en presencia de un catalizador. Aquí hay un desglose de este proceso:

• (1) Activación de Nitrilo: Catalizadores como yodo o bisulfito de sodio soportado en sílice preparan las moléculas de nitrilo para la reacción. Esto hace que el enlace triple carbono-nitrógeno en los nitrilos sea más susceptible a la atracción de electrones, preparando el siguiente paso.
• (2) Ataque de Azida: Con la activación de los nitrilos, el ion azida (N3), como un reactivo nucleofílico (electrófilo), ataca al átomo de carbono cargado positivamente en el nitrilo, formando un nuevo enlace.
• (3) Ciclización: El intermedio generado sufre ciclización. Imagina que el nitrógeno terminal del grupo azida se extiende hacia atrás y se une al átomo de carbono conectado a dos otros nitrógenos. Esto produce el característico anillo de tetrazol de cinco miembros con cuatro nitrógenos y un carbono central.
• (4) Protonación: El paso final implica que un protón (H+) de una molécula de agua o ácido se une al anillo de tetrazol. Esta protonación completa la formación de la molécula de tetrazol, resultando normalmente en un 5-sustituto de 1H-tetrazol.

Comprendiendo el Mecanismo de Síntesis del Tetrazol

La vía más común para sintetizar tetrazoles es la reacción de cicloadición entre azidas y sintones como nitrilos, isocianatos y grupos imino-funcionalizados. Entre estos métodos, la conversión de amidas a tetrazoles es uno de los métodos esenciales porque las amidas están disponibles comercialmente y pueden prepararse fácilmente. La mayoría de las amidaciones reportadas anteriormente tienen algunos inconvenientes, como la separación de amidas de cloruros de acilo, la eliminación de cloruros de acilo antes de la azidación y el uso de reactivos costosos como el cloruro de silicio y azidosilanes. En el informe de R. Sribalan et al., se centró en mejorar el método sin necesidad de separación intermedia y utilizando reactivos más baratos para la síntesis in situ de tetrazoles a partir de amidas. Con base en esto, se propuso un mecanismo para la formación de tetrazol, como se muestra en la figura a continuación:

Inicialmente, en presencia de POCl3, la amida puede convertirse en un intermedio de nitrilo similar a la reacción de Bischler-Napieralski, con la eliminación de cloruro de hidrógeno. La adición de azida genera un ion ciclo de tetrazol con transferencia de protones, produciendo finalmente el tetrazol deseado como producto final.

Aunque se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de tetrazoles, la mayoría de estos se enfrentan a dificultades como el uso de reactivos peligrosos y la necesidad de separación intermedia, lo que limita su aplicación. Con el fin de optimizar el procedimiento de síntesis y eliminar estos inconvenientes, se proponen varios nuevos métodos de síntesis para mejorar la seguridad y la eficiencia, como el uso de biocatalizadores o el desarrollo de métodos de síntesis de un solo paso. Un estudio reciente de M. K. Sharma et al. desarrolló un método de síntesis de tetrazoles a través de un nuevo proceso que no involucra separaciones intermedias y, en su lugar, utiliza un sistema de reacción basado en microondas. A medida que avanzan la investigación y la tecnología, la síntesis de tetrazoles seguirá evolucionando hacia procesos más sostenibles, seguros y eficientes.

Conclusión: Abrazando el Potencial de los Tetrazoles

A través de la discusión sobre la síntesis de tetrazoles en este artículo, no solo entendemos la significancia e importancia de los compuestos de tetrazol, sino que también profundizamos en sus aplicaciones en diversos campos. La diversidad en los métodos de síntesis de tetrazoles proporciona a los investigadores más opciones y posibilidades. La estructura única y las propiedades de los compuestos de tetrazol traen nuevas oportunidades y desafíos a varias industrias, promoviendo el desarrollo y la innovación en campos relacionados. Dado el potencial y la importancia de los compuestos de tetrazol, instamos a los investigadores a continuar explorando las propiedades químicas y las áreas de aplicación de los tetrazoles, abrazando su potencial, avanzando la tecnología científica y contribuyendo de manera significativa al desarrollo de la sociedad humana. Trabajemos juntos para expandir las áreas de aplicación de los tetrazoles y crear un futuro mejor.

Referencias:

[1] Sribalan R, Lavanya A, Kirubavathi M, et al. Síntesis selectiva de ureas y tetrazoles a partir de amidas controlada por condiciones experimentales utilizando irradiación convencional y por microondas[J]. Journal of Saudi Chemical Society, 2018, 22(2): 198-207.

[2] Zhou Y, Yao C, Ni R, et al. Síntesis de 5-sustituidos 1H-tetrazoles a partir de nitrilos catalizada por sales de amina[J]. Synthetic Communications®, 2010, 40(17): 2624-2632.

[3] https://es.wikipedia.org/wiki/Tetrazol

[4] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/67519

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6376451