1-ベンジルピペリジン-4-オンの合成と用途

Piperidineは、重要な六員環窒素雑環化合物であり、多くの天然物がピペリジンの構造単位を含んでいます。ピペリジン誘導体は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗不整脈薬、抗精神病薬、および抗腫瘍薬の合成に広く使用されており、医薬品分野で重要な研究価値があります。薬物分子にピペリジン構造単位を導入することは、薬物開発の重要な手段となっています。

1-ベンジルピペリジン-4-オン、分子式C₁₂H₁₅NO、多くの薬物の中間体であり、鎮痛剤、抗ウイルス剤、抗精神病薬、および抗腫瘍薬の合成に広く使用されています。

1-ベンジルピペリジン-4-オンの合成

方法一

Ye Hongらは、ベンジルアミンとメチルアクリレートを出発材料として、マイクロ波放射を使用してMichael付加反応とDieckmann縮合を行いました。異なるマイクロ波照射時間、出力、温度をテストしました。最適なMichael付加条件は、マイクロ波出力が110-120W、マイクロ波反応温度が50-55℃、照射時間が80分でした。最適なDieckmann縮合条件は、マイクロ波出力が90-100W、マイクロ波反応温度が70-75℃、照射時間が20分でした。最終製品である1-ベンジルピペリジン-4-オンは、加熱による脱炭酸と水解によって合成されました。

1-ベンジルピペリジン-4-オンの合成

方法二

Zhao Aimingらは、次のような手順で1-ベンジルピペリジン-4-オンを合成する方法を報告しました。

1-ベンジルピペリジン-4-オンの合成

ベンジルアミンとアルコール系有機溶媒を反応器に入れてから、徐々にアクリレートを添加します。アクリレートとベンジルアミンのモル比は2.6-5です。混合物を約1時間攪拌し、その後50-60℃に温度を上げて9-24時間保持します。過剰なアクリレートはモノエステル化合物の量を減らし、製品の純度を高めます。反応後、常圧または減圧下で蒸留してアクリレートとアルコール系有機溶媒を回収します。

縮合反応用有機溶媒を添加し、有機塩基を段階的に添加します。有機塩基は、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、またはテルブトキルカリウムから選択できます。50-85℃に加熱し、12時間80℃で反応を保持します。反応中、低沸点物質は蒸発して温度を維持します。

2番目のステップの後、混合物を冷却し、酸で中和してから触媒を添加し、60-85℃で1-5時間反応を保持します。触媒はリチウム塩化物またはカルシウム塩化物から選択でき、触媒とベンジルアミンのモル比は0.05-0.5です。

3番目のステップの後、混合物を冷却し、無機塩基を使用してpHを8-9に調整し、水層を分離します。有機層を減圧下で蒸留し、1-ベンジルピペリジン-4-オンのフラクションを回収します。

1-ベンジルピペリジン-4-オンの用途は何ですか？

薬物合成

1-ベンジルピペリジン-4-オンのベンジル基は水素化され、アルキル化、アシル化などの反応を通じて異なる基を導入することができます。4位のカルボニル基も重要な反応部位であり、高活性であり、特定の条件下でヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、カルボキシル、エステル、フォルミルなどの活性基に容易に変換されます。これは、ピペリジン系薬物の合成における重要な中間体です。例えば：

ドネペジルの合成：1-ベンジルピペリジン-4-オンは、ドネペジルの重要な中間体です。ドネペジルは、中枢性アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬の第二世代で、周辺AChEへの影響が最小限です。その主な作用機序は、AChE活性の抑制であり、シナプス間隙でのアセチルコリン（ACh）の分解を遅らせ、ACh濃度を増加させ、アルツハイマー病（AD）患者の認知機能を改善します。

アルフェタンジルとスフェタンジルの合成：1-ベンジルピペリジン-4-オンは、フェンタニルの出発材料です。Shi Yubaiらは、1-ベンジルピペリジン-4-オンとアニリンおよびトリメチルシリルシアヌリドを反応させて1-ベンジル-4-フェニルアミノシナシノピペリジンを合成しました。濃硫酸とカリウム水酸化物で加水分解し、エステル化、還元、メチル化を行うことで、1-ベンジル-4-フェニルアミノメトキシメチルピペリジンを得ました。さらに処理して、アルフェタンジルとスフェタンジルの中間体であるN-(4-メトキシメチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロピオニアミド塩酸塩を合成し、1-ベンジルピペリジン-4-オンを基に全体収率は約25％となりました。

ピモジドの合成：1-ベンジルピペリジン-4-オンは、長時間作用型抗精神病薬であるピモジドを合成するために使用できます。ピモジドは、統合失調症や統合失調感情障害の治療に使用されます。

有機合成

有機合成研究では、1-ベンジルピペリジン-4-オンは、多様な反応特性を持つため、複雑な有機分子の合成において重要な試薬です。例えば：

Sun Jufengらは、1-ベンジルピペリジン-4-オンとベンズアルデヒド誘導体を原料として、乾燥HClガスを触媒として20℃で7-8時間 aldol縮合反応を行い、5つのN-ベンジル-3,5-ジ（アリルメチレン）-4-ピペリドン誘導体を合成しました。反応進行はTLCで監視され、再結晶により目的化合物を獲得しました。生成された化合物は、いくつかの腫瘍細胞に対して良好な阻害効果があり、新たな多剤耐性逆転作用のある細胞性毒剤の一種を表しています。

Liu Zhanpengらは、m-ブロモトリフルルオロメチルベンゼンと1-ベンジルピペリジン-4-オンを原料として、グリニャール反応と触媒的デベンジル化を行うことで、総収率87.9％、純度99.0％の4-(3-トリフルイルメチルフェニル)-4-ピペリドインを合成しました。

Cheng Dejunらは、5-ブロモサリチルアルデヒドと4-クロロベンジル塩化物を原料として、脱離、還元、ブロメーションを行うことで4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-((4-クロロベンジル)オキシ)ベンゼン（中間体3）を合成し、さらに1-ベンジルピペリジン-4-オンを使用して、CCR5拮抗剤の可能性がある新しい非ペプチド小分子化合物であるN-アリル-N-(4-ピペリドイル)ベンズアミドを合成しました。

参考文献：

Cheng Dejun, Huang Bin, Li Mingtian. N-アリル-N-(1-(5-ブロモ-2-(4-クロロベンジル)オキシベンジル)-4-ピペリドイル)ベンズアミドの合成と特徴づけ [J]. 安徽師範大学学報（自然科学版）, 2014, 37(6): 559-563. DOI: 10.3969/j.issn.1001-2443.2014.06.011.
Liu Zhanpeng, Lin Yuanbin. 4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリドインの合成 [J]. 精細化学品, 2002(2): 26-28. DOI: 10.3969/j.issn.1003-9384.2002.02.009.
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南通華祥製薬技術有限公司. 1-ベンジルピペリジン-4-オンの製造方法: CN202310848758.X [P]. 2023-10-24.
Shi Yubai, Zhang Yulin, Ma Shaoh.
Sun Jufeng, Li Keke, Zhang Shuping. N-ベンジル-3,5-ジ（アリルメチレン）-4-ピペリドン誘導体の合成と細胞性毒性の初期研究 [J]. 中国薬学誌, 2012, 47(19): 1588-1591.
Chavakula R, Mutyala N R, Chennupati S R. 工業的に実現可能なドネペジルの重要な中間体であるN-ベンジル-4-フォルミルピペリドンの製造 [J]. オルガニックプレパレーションズアンドプロシージャーズインターナショナル, 2013, 45(2): 168-170.
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1-ベンジルピペリジン-4-オン